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Sujet de Master 2 proposé par Cécile Vignal

Effets d’une exposition périnatale aux nanoparticules sur la santé intestinale chez la souris

Tuteur : Cécile Vignal – Cette adresse e-mail est protégée contre les robots spammeurs. Vous devez activer le JavaScript pour la visualiser.

 

description du projet : Les maladies inflammatoires chroniques de l’intestin (MICI) sont des pathologies multifactorielles qui se caractérisent par une inflammation d’une partie de la paroi du tube digestif. L’origine de ces pathologies est mal connue. On suppose aujourd’hui qu’elles résultent d’une anomalie de la réponse immunitaire de l’intestin survenant chez des individus génétiquement prédisposés. De nombreux gènes de susceptibilité pour ces maladies ont été identifiés mais ils ne permettent d’expliquer qu’une fraction mineure de leur développement. En revanche, de plus en plus d’arguments soulignent l’importance des facteurs environnementaux dans leur survenue. Notre équipe s’intéresse à la notion d’origine développementale de ces maladies et en particulier la période critique que constitue la vie embryonnaire. Notre projet consiste en l’étude des effets d’une exposition de la souris gestante aux nanoparticules sur la santé intestinale du petit de sa naissance à l’âge adulte. Les effets seront évalués sur des marqueurs histologiques, moléculaires et fonctionnels.
Ce projet permettra de mieux comprendre l’impact d’une exposition périnatale aux facteurs environnementaux sur la survenue à l’âge adulte d’une maladie chronique ainsi que la fenêtre d’opportunité qu’offre cette période pour la prévention.

Sujet de Master 2 proposé par Mathilde Body-Malapel

Etude des altérations de la défense contre les infections pulmonaires suite à l’exposition aux particules de l’air

Tuteur : Mathilde Body-Malapel (Infinite-U1286)– Cette adresse e-mail est protégée contre les robots spammeurs. Vous devez activer le JavaScript pour la visualiser. et Muriel Pichavant (CIIL) - Cette adresse e-mail est protégée contre les robots spammeurs. Vous devez activer le JavaScript pour la visualiser. 

 

description du projet : L’exposition à la pollution atmosphérique a été montrée comme augmentant les risques d’infections respiratoires mais les mécanismes ne sont pas connus. Le but de ce projet est d’étudier les effets de l’inhalation de particules de l’air sur la défense de l’hôte contre 2 types d’infections respiratoires : les infections par Streptococcus pneumoniae et par Haemophilus influenzae non typable.
Des souris seront exposées en chambre d’inhalation à des particules de l’air à des taux similaires à ceux rencontrés en cas de pic de pollution atmosphérique. Les phases d’exposition aux particules atmosphériques se feront soit en amont, soit pendant la phase de développement des infections. L’impact de l’inhalation des particules de l’air sur la défense contre les infections respiratoires sera déterminé sur les taux de survie, les taux bactériens pulmonaires, le recrutement de cellules immunitaires et l’expression de cytokines au niveau pulmonaire. Des cibles mécanistiques seront identifiées par cytométrie en flux et microarray, et ces pistes seront étudiées à l’aide de souris spécifiquement invalidées pour la cible ou de molécules modulatrices de cette cible.
Ce projet devrait permettre de mieux comprendre comment la pollution atmosphérique altère la réponse immunitaire contre les infections pulmonaires et de proposer d’éventuelles pistes thérapeutiques.

Sujet de Master 2 proposé par Mathilde Body-Malapel

Importance de la réaction de sevrage dans la programmation pathologique de la susceptibilité aux additifs alimentaires.

Tuteur : Mathilde Body-Malapel (Infinite-U1286)– Cette adresse e-mail est protégée contre les robots spammeurs. Vous devez activer le JavaScript pour la visualiser.

 

description du projet :La réaction de sevrage a lieu entre le 14ième et le 28ième jour de vie chez la souris en réponse à la diversification de l’alimentation. Il se produit alors un boost inflammatoire au niveau de l’iléon, et l’absence de cette réaction provoque à l’âge adulte une susceptibilité aux modèles expérimentaux d’inflammation intestinale. D’autre part, certains additifs alimentaires sont soupçonnés de favoriser le développement des maladies inflammatoires chroniques de l’intestin (maladie de Crohn et rectocolite hémorragique), car leur ingestion provoque une inflammation intestinale de bas grade.
Notre hypothèse est que les sujets rendus susceptibles à l’inflammation intestinale par un défaut de réaction de sevrage vont présenter une hypersensibilité aux additifs alimentaires.
L’effet de l’intoxication de l’alimentation par des additifs alimentaires sera comparé à l’âge adulte entre des souris ayant développé une réaction de sevrage normale et des souris chez lesquelles la réaction de sevrage aura été inhibée. Les effets de l’intoxication alimentaire seront évalués sur des paramètres cliniques, histologiques, et moléculaires d’inflammation colique et iléale.
Ce projet permettra d’apporter un lien entre la programmation pathologique périnatale et les facteurs de risque environnementaux et donc de mieux comprendre les conditions dans lesquelles les additifs alimentaires entrainent le développement de symptômes digestifs.

Sujet de thèse proposé par Cécile Vignal

Impacts d'un contaminant alimentaire sur le microbiote et l'homéostasie intestinale chez l'homme

responsable : Cécile VIGNAL / Ariane LEROYER

courriel : Cette adresse e-mail est protégée contre les robots spammeurs. Vous devez activer le JavaScript pour la visualiser.

 

description du projet :
La mycotoxine Déoxynivalenol (DON), produite par les champignons de type Fusarium, est un contaminant retrouvé dans les produits céréaliers partout dans le monde. DON cause de nombreux effets toxiques en termes de croissance, réponse immune, reproduction ou développement. Au niveau intestinal, DON affecte des fonctions immunes clés qui pourraient conduire au développement de pathologies intestinales. Le lien chez l’homme entre l’exposition à DON et les maladies inflammatoires chroniques de l’intestin (MICI) représente le but principal de ce projet. En effet, les différents acteurs de la physiopathologie des MICI restent mal décrits. Nous émettons l’hypothèse qu’un défaut de détoxification de DON, faisant intervenir la flore intestinale et les enzymes endogènes, pourrait conduire à une susceptibilité accrue au DON chez les patients atteints de MICI. Les objectifs de ce projet sont de comparer chez des personnes saines et des personnes atteintes de MICI : 1) la cartographie de l’absorption, la distribution, le métabolisme et l’excrétion du DON, 2) la détoxification de DON par le tube digestif et les conséquences d’une exposition au DON en, terme d’homéostasie intestinale 3) les effets de DON sur la composition du microbiote intestinal ainsi que l’effet réciproque de la flore intestinale sur le métabolisme de DON in vitro. L’étude des conséquences d’une exposition orale subchronique à DON chez des souris gnotobiotiques colonisées par une flore provenant de personnes saines ou de patients atteints de MICI composera le quatrième objectif de ce projet.

mots-clés : contaminant alimentaire, microbiote intestinal, immunité, homéostasie intestinale

compétences souhaitées : rigueur, travail en équipe, motivation

Sujet de thèse proposé par David LAUNAY

INTERACTION ENTRE LES LYMPHOCYTES B ET LA PEAU AU COURS DE LA SCLÉRODERMIE SYSTÉMIQUE

Directeur de thèse: David LAUNAY

 

Mots clés : sclérodermie systémique, lymphocytes B, fibrose, organoïdes, omics

Profil et compétences recherchées: Candidat(e) dynamique et motivé Autonomie Compétence en culture cellulaire, RT-PCR, FACS, histologie, western-blot Connaissance en immunologie

Description de la problématique de recherche:

La fibrose est un problème de santé majeur dans les sociétés modernes. Reconnue comme une conséquence commune d'un large éventail de maladies chroniques, la fibrose est associée à une morbimortalité élevée principalement en raison des défaillances et est responsable de près de 45 % des décès dans le monde développé (1). Parmi les maladies chroniques, les maladies inflammatoires à médiation immunitaire (IMIDs) sont une cause fréquente de fibrose et ont été utiles pour décortiquer les mécanismes de la fibrogenèse aberrante. En particulier, le rôle de l'inflammation et du système immunitaire dans la fibrose a grandement bénéficié de l'étude des IMIDs. Les IMIDs comprennent à la fois des maladies spécifiques à des organes comme les maladies digestives (par exemple, les maladies inflammatoires de l'intestin) et les maladies inflammatoires pulmonaires (par exemple, la fibrose pulmonaire) et des maladies inflammatoires systémiques comme les connectivites, qui sont caractérisées ou peuvent être compliquées par la fibrose, avec un impact majeur sur la morbimortalité. À ce jour, l'absence de thérapies efficaces pour prévenir ou inverser la fibrose est un problème majeur, en particulier dans les IMIDs. Parmi les maladies du tissu conjonctif, la sclérodermie systémique (SSc) présente la mortalité la plus élevée de tous les troubles rhumatologiques inflammatoires et une forte morbidité (2). La SSc se caractérise par une fibrose progressive de la peau et des organes. Sa physiopathologie est caractérisée par une activation aberrante des cellules immunitaires et une fibrogenèse incontrôlée. La SSc est à la fois une maladie sévère et un modèle intéressant et prototypique pour étudier le rôle du système immunitaire dans la fibrogenèse dans les IMIDS et au-delà.

Etat de l'art

La SSc est la connectivite la plus grave. Elle se caractérise par une fibrose de la peau et des organes (principalement une maladie pulmonaire interstitielle, dont nous avons montré qu’elle concerne 40 à 50 % des patients, ainsi que des complications vasculaires graves telles que l'hypertension artérielle pulmonaire (HAP dans 5 à 10 %), la crise rénale (2 %) et la gangrène digitale (5 %) (figure 1) La physiopathologie de la SSc est caractérisée par trois piliers : (1) une anomalie vasculaire précoce conduisant à une lésion endothéliale et à une hypoxie ultérieure ; (2) une réponse immunitaire perturbée telle que l'altération des fonctions des lymphocytes T et B et la production de cytokines pro-inflammatoires et profibrotiques (telles que l'IL-6 ou le TGFß) qui favorisent secondairement (3) des perturbations des cellules mésenchymateuses avec transition vers le myofibroblaste qui produisent en excès des composants de la matrice extra-cellulaire et conduisent à la fibrose (figure 2). Il est intéressant de noter que cette physiopathologie est commune à toutes les complications fibrotiques de la ScS, y compris la fibrose de la peau et des organes.

Au sein du système immunitaire, les lymphocytes B jouent un rôle central dans la physiopathologie de la SSc, comme nous l’avons récemment montré (figure 3). En effet, au-delà de la simple production d'auto-anticorps utiles pour le diagnostic de la maladie, l'homéostasie et les fonctions des lymphocytes B sont perturbées pendant la SSc, principalement par une dysrégulation du BCR et une surproduction des signaux de survie des lymphocytes B (Forestier et al.). Ces altérations de l'homéostasie des cellules B induisent plusieurs conséquences, dont certaines sont peut-être impliquées dans les événements inflammatoires et fibrotiques observés au cours de la SSc : production d'auto-anticorps pathogènes, sécrétion de cytokines pro-inflammatoires et pro-fibrotiques (comme l'IL-6), altération des cellules B régulatrices productrices d'IL-10 et coopération directe avec d'autres cellules impliquées dans la physiopathologie de la SSc (fibroblastes, cellules T...). De plus, les traitements anti-CD20 et d'autres thérapies ciblant les cellules B ont des résultats prometteurs et pourraient devenir des options intéressantes dans cette maladie (Thiebaut M et al.). Enfin, les cellules B sont présentes dans la plupart des tissus fibreux de la SSc, y compris la peau et les poumons (3) ainsi que dans d'autres IMIDs compliquées de fibrose (4) et sont nettement réduites après une thérapie ciblée sur les cellules B dans (Lafyatis et al.). Nous avons également montré récemment que les cellules B s'infiltrent dans la peau dans un modèle expérimental de SSc (5).

Afin de mieux comprendre comment les lymphocytes B pourraient avoir un rôle direct dans la fibrogenèse aberrante observée dans la ScS, certains auteurs ont évalué les interactions entre les lymphocytes B et les fibroblastes, en essayant d'établir un lien entre l'infiltration des lymphocytes B observée dans la peau et la fibrogenèse aberrante. En effet, les plus importantes cellules productrices de matrice extracellulaire sont les fibroblastes et leur dérèglement explique la fibrose. Dans la SSc humaine, Francois et al. ont montré que les cellules B normales co-cultivées avec des fibroblastes dermiques de SSc étaient de puissants inducteurs de collagène et de production de TIMPS (Tissue Inhibitor of metalloproteinase) par les fibroblastes (15). Dumoitier et al. n'ont pas étudié les contacts entre cellules mais plutôt les surnageants de cultures de lymphocytes B activés ou au repos et ont montré que la prolifération des fibroblastes et la production de collagène étaient également significativement augmentées en présence de surnageants de lymphocytes B provenant de patients atteints de ScS, par rapport à des témoins sains (29). Ce rôle direct des cellules B sur le fibroblaste a également été étudié dans d'autres pathologies. Par exemple, Störch et al. ont étudié l'interaction entre les cellules B de donneurs sains et les fibroblastes de patients souffrant d'arthrose. Ils n'ont observé aucune surexpression des marqueurs profibrotiques mais plutôt une surexpression des marqueurs pro-inflammatoires (IL-6, IL-8 et métalloprotéinase 3 (MMP-3)).

Dans des modèles animaux, notre équipe a montré, à partir de cultures entre des cellules B spléniques d'un modèle murin de SSc et de fibroblastes syngéniques 3T3, que : (i) les interactions entre les fibroblastes et les cellules B améliorent la survie des cellules B ; (ii) les cellules B non activées favorisent un profil profibrotique sur les fibroblastes, avec l'expression des gènes de la fibrose par les fibroblastes ; (iii) les cellules B activées n'ont pas d'effet profibrotique direct sur les fibroblastes, mais induisent plutôt un profil pro-inflammatoire, avec une synthèse marquée de l'IL-6 par les fibroblastes (résultats préliminaires non publiés).

Cependant, de nombreux aspects de l'interaction entre les cellules B et la peau n'ont pas été abordés jusqu'à présent dans le domaine de la ScS humaine : aucune étude ne s'est concentrée sur les interactions cellulaires entre les cellules B de patients atteints de ScS et les fibroblastes ; aucune étude n'a évalué si le statut d'activation des cellules B pouvait ou non modifier les interactions cellulaires avec les fibroblastes chez les patients atteints de ScS ; et aucune étude n'a évalué l'impact sur les cellules B des interactions entre les cellules et les fibroblastes de la peau. Les modèles utilisés ont été des systèmes de culture de fibroblastes en deux dimensions (2D), qui ne reflètent pas ce qui se passe in vivo, alors que des modèles de peau en 3D innovants incluant des fibroblastes dans un environnement plus physiologique se développent rapidement (6). En outre, les interactions entre les cellules ont été évaluées par une approche conventionnelle simple (RT-qPCR), alors que les approches modernes, y compris le single-cell RNA seq, n'ont pas été utilisées. Ces dernières approches ont pourtant permis une amélioration spectaculaire de la compréhension de la physiopathologie de la fibrose (7).

Notre projet vise donc à aller au-delà de l'état actuel des connaissances en évaluant directement les interactions entre les lymphocytes B et la peau dans des modèles et des approches innovantes, ce qui n'a jamais été fait auparavant. Au-delà de la compréhension du possible rôle direct de l'infiltration des lymphocytes B dans la fibrose des organes en ScS, ce prpjet fournira des données très importantes sur le rôle des lymphocytes B dans la fibrose en général, sur les modifications des lymphocytes B dans la fibrogenèse et ouvrira la voie à des traitements innovants en ScS et dans les IMIDs fibrotiques.

L'objectif général de ce projet est d'étudier les effets des interactions directes entre les lymphocyes B et la peau dans la SSc pour répondre à 2 questions scientifiques : 1. Quels sont les effets des lymphocytes B (activées ou non) sur les modèles de peau humaine au cours de la SSc ? 2. quelles sont les modifications induites dans les lymphocytes B durant leur contact avec les modèles de peau humaine?

Les objectifs spécifiques seront les suivants:

  • O1. définir les conditions optimales de la co-culture et analyser l'impact des lymphocytes B dans le modèle de peau saine (tâche 1)
  • O2. mettre en oeuvre un modèle organoïde 3D de peau obtenu à partir de patients atteints de SSc (tâche 2)
  • O3. évaluer l'impact des lymphocytes B dans les organoïdes de peau pour déterminer si les lymphocytes B de patients SSc peuvent modifier le profil profibrosant (tâche 3)
  • O4. Évaluer par une analyse approfondie l'impact moléculaire des lymphocytes B de patients SSc sur les fibroblastes et les kératinocytes dans les modèles de peau saine et de peau SSc (tâche 4)
  • O5. Évaluer par une analyse approfondie l'impact moléculaire des modèles de peau saine et de peau SSc sur les lymphocytes B de patients SSc (tâche 5)