Responsable : Xavier Dezitter
Workpackage : WP4
Le récepteur P2X7, encodé par le gène P2RX7, est un purinocepteur de l'ATP qui joue un rôle de médiateur extracellulaire de l'apoptose et de l'inflammation. L'activation du canal par l'ATP conduit à une dépolaristation membranaire par échange d'ions Ca2+ et Mg2+ avec une signalisation menant à la transcription de gènes pro-inflammatoires au sein de cellules immunitaires tandis que des concentrations saturantes et prolongées augmentent considérablement la perméabilité cellulaire pouvant mener à l'apoptose.
C’est pourquoi les récepteurs P2X7 sont des cibles thérapeutiques très prometteuses dans le traitement de l'inflammation et du cancer. Dans ce contexte, nos chercheurs ont développé dans un premier temps des antagonistes du récepteur P2X7 afin de diminuer l'inflammation médiée par ces récepteurs (10.1021/acs.jmedchem.9b00584). Puis plus récemment, ils ont développé des molécules uniques présentant des propriétés anti-tumorales dans un modèle murin immuno-compétent (10.1038/s41467-021-20912-2). Les travaux actuels s'attachent à identifier de nouveaux modulateurs plus puissants par l'étude des mécanismes moléculaires accompagnant l'activation du récepteur sur la base d'études pharmacologiques approfondies de ces modulateurs allostériques sur des récepteurs mutants et de simulations de dynamique moléculaire pouvant expliquer les observations expérimentales.