Responsable : Amaury Farce
Workpackage : WP4
Des études d’interactions entre le parasite schisostome et son hôte ont révélé que la régulation de l’activité immunitaire de l’hôte était impliquée dans la survie du parasite. L’administration des oeufs de schisostome seuls s’est montré intéressante dans le traitement des maladies inflammatoires comme les MICI. Des travaux précédents menés dans l’équipe ont permis d’identifier, chez ce parasite, un enzyme anti-oxydant de 28 KDa, avec un profil de réponse immunitaire pro-th2 anti-inflammatoire, la glutathion-S-transferase (shP28GST). Ces résultats ont été validés dans un modèle animal de colite et ont permis l’initiation d’un test clinique de phase 2 dans la maladie de Crohn (ACRONEHM). La production de glutathion est responsable de l’activité anti-oxydante et de l’augmentation du taux de prostaglandine D2.
L’objectif de ce projet est de déterminer laquelle de ces deux activités est responsable de la réduction de l’inflammation intestinale. L’analyse in silico du site de liaison permettra de définir les éléments pharmacophoriques requis pour la liaison du glutathion et substrats à la P28GST. Des modèles affinés fourniront des informations essentielles sur les mécanismes d’action enzymatiques à l’échelle atomique. Sur ces bases structurales, des composés pourront être criblés pour inhiber sélectivement les deux activités enzymatiques. Leur potentiel inhibiteur sera testé in vitro à la fois sur un test enzymatique de l’activité GST et sur un test enzymatique de production de PGD2. Les meilleurs inhibiteurs sélectifs et non toxiques seront testés sur des modèles animaux avec une colite induite par le TNBS.
Le développement de ces sondes pharmacologiques vise donc à comprendre les mécanismes anti-inflammatoires de shP28GST afin d’envisager un développement futur d’une protéine avec une activité anti-inflammatoire renforcée vis-à-vis de la maladie de Crohn.
