Responsable : Natascha Leleu
Workpackage : WP4
L'inflammation est un mécanisme de défense ayant pour fonction de restaurer les dommages tissulaires et d'éliminer les agents pathogènes. Elle peut être déclenchée par des signaux de danger (DAMP : Danger Associated Molecular Pattern) émis par des cellules endommagées ou des facteurs externes. L'inflammation peut également être d'origine infectieuse (ex : bactérie, virus) et faire alors intervenir des signaux pathogènes (PAMP : Pathogen Associated Molecular Pattern). Ces signaux, DAMP et PAMP, sont reconnus par les cellules immunitaires présentes dans les tissus, via les récepteurs de l’immunité innée (PRR : Pattern Recognition Receptor). Les PRR activent ces cellules, induisant des mécanismes de défense par la sécrétion de médiateurs inflammatoires et l'activation des voies de mort cellulaire. Il a été identifié que les récepteurs de type NOD (Nucleotide Oligomerization Domain receptor) (NLR : NOD-Like Receptor) jouent un rôle important dans les réponses de l'immunité innée. NOD1 et NOD2 sont les NLR les plus étudiés pour leur rôle principal dans l'immunité innée. Ils recrutent tous deux une sérine/thréonine kinase, Receptor Interacting serine/threonine Protein Kinase 2 (RIPK2) via une interaction CARD-CARD pour activer les voies inflammatoires du NF-κB et de la MAPK. Une stratégie pour inhiber les signaux NOD1/2 consiste à cibler RIPK2. De plus, RIPK2 a également été identifié comme une cible intéressante pour traiter les maladies inflammatoires et métaboliques. Sur la base de ces connaissances, nous développons des inhibiteurs de RIPK2. À mesure que les stratégies de conception de médicaments visant à cibler les kinases évoluent, nous explorons trois approches stratégiques pour inhiber RIPK2.
- Développement de petites molécules inhibitrices de RIPK2
Un criblage de notre chimiothèque a conduit à l'identification d'un hit en tant que premier inhibiteur de RIPK2 bloquant la voie inflammatoire de NOD1 et sélectif par rapport à NOD2. Des pharmacomodulations ont permis d’obtenir des molécules actives au nanomolaire. Ce projet est soutenu par la SATT Nord de France et devrait faire l’objet d’un dépôt de brevet très prochainement.
- Développement de dégradeurs de RIPK2 par marquage hydrophobe HyT
Cette stratégie vise à mimer un mauvais repliement de la protéine d’intérêt RIPK2 par un marquage hydrophobe. Ainsi, la protéine est dirigée vers le protéasome pour sa dégradation par des protéines chaperonnes.
- Cibler l’interaction de RIPK2 avec XIAP
La troisième stratégie consiste à cibler l'interaction entre RIPK2 et la protéine inhibitrice de l'apoptose liée au chromosome X (XIAP : X-Linked Inhibitor of Apoptosis Protein). En effet, XIAP a été identifiée comme la principale ligase responsable de l'ubiquitination de RIPK2, décrite comme essentielle à l'activation des voies inflammatoires de RIPK2. Un criblage, dans un premier temps in silico puis in vitro, d'une banque d'inhibiteurs d’Interaction Protéine-Protéine (IPP) est réalisé afin d'identifier les premiers inhibiteurs de XIAP-RIPK2.