Développement d’antagonistes du récepteur NOD1 pour empêcher les lésions hépatiques causées par I/R

Responsable : Natascha Leleu

Workpackage : WP4

Nos chercheurs ont montré récemment que NOD1 était un régulateur intrinsèque de la phagocytose et de la migration des granulocytes. En outre, NOD1 module l’expression des molécules d’adhésion sur les hépatocytes et régule l’interaction entre les granulocytes et les hépatocytes. Dans le contexte de l’ischémie/reperfusion (I/R) du foie, il a été démontré que des souris Nod1 -/- étaient protégées contre la survenue de lésions hépatiques et que l’administration d’inhibiteurs de NOD1 dans un modèle de souris I/R réduisaient significativement la nécrose et le taux sérique en alanine transaminase, un biomarqueur de la santé hépatique. Ces résultats fournissent une preuve de concept et suggèrent que les antagonistes du récepteur NOD1 ont un potentiel thérapeutique dans le traitement des lésions hépatiques causées par I/R, un enjeu de santé publique en période de pénurie de greffe. En France, un traitement pour empêcher ces lésions hépatiques pourrait potentiellement fournir 120 greffons supplémentaires correspondant à 10% des greffes de foie annuelles.

Actuellement, le site de liaison du ligand endogène de NOD1 a été partiellement décrit grâce à une approche par mutagenèse dirigée en caractérisant des acides aminés du domaine répété riche en leucine. Nos chercheurs ont fourni des informations essentielles concernant les interactions atomiques entre le le domaine LRR de NOD1 et son ligand, un dipeptide issu du peptidoglycane bactérien, sur la base d’un modèle 3D théorique robuste du domaine riche en leucine grâce à un taux d’homologie élevé avec la séquence d’un inhibiteur de ribonucléase porcine.

Sur la base de méthodes de modélisation moléculaire et d’une approche rationnelle en drug design, nos chercheurs ont envisagé une centaine de molécules capables d’entrer en compétition avec des agonistes endogènes. Actuellement, sur 60 molécules synthétisées, certaines ont été évaluées sur des tests cellulaires pour évaluer leur capacité à bloquer la voie NF-kB. Les résultats préliminaires ont permis de dresser les premières relations structure-activité de tels antagonistes et ont fait ainsi émergé un projet ambitieux et suffisamment mature pour le développement de nouvelles thérapies prévenant les lésions hépatiques causées par I/R. L’innovation de ces molécules est leur activité mixte à la fois sur les hépatocytes et les granulocytes.