Innovation thérapeutique ciblant l'inflammation

Situé très en amont du processus de « drug discovery », l’objectif scientifique de notre équipe est le développement de nouveaux agents chimiques visant l’inflammation et de nouveaux nanovecteurs permettant l’amélioration de la biodisponibilité des traitements actuels et à venir dans la prise en charge des Maladies Inflammatoires Chroniques de l’Intestin (MICI).

Image microscope

Une équipe pluridisciplinaire

La réussite de nos projets repose sur la pluridisciplinarité de notre équipe. Pour chacune des thématiques, les nouveaux agents chimiques sont conçus par modélisation moléculaire (de novo ou criblage virtuel) puis synthétisés par nos chimistes en veillant à l’originalité et à la brevetabilité des composés.

La bioanalyse évalue l’affinité et la fonctionnalité des ligands vis-à-vis de leur récepteur ainsi que leur cytotoxicité. Elle réalise également les études ADME. Enfin la nanomédecine permet la vectorisation des candidats présentant les meilleurs profils pharmacologiques par des nanoparticules.

Schéma équipe Chavatte

Les axes de recherche et cibles thérapeutiques

Nos recherches s’articulent autour de 4 cibles jouant un rôle majeur dans l’inflammation chronique et de systèmes de délivrance nanoparticulaire:

  • Les récepteurs CB2 appartiennent à la famille des récepteurs aux cannabinoïdes et à la superfamille des récepteurs couplés aux protéines G. Leur expression dans les cellules épithéliales de l’intestin est augmentée dans les MICI et leur implication dans l’inflammation du côlon et dans la nociception viscérale intestinale a été clairement démontrée par plusieurs études. Depuis, CB2 apparaît comme une cible pertinente dans les MICI.
  • Le récepteur P2X7 joue un rôle important dans l’inflammation et l’immunité, mais l’application clinique est limitée par un manque d’antagonistes spécifiques. Les récepteurs P2X7 ont une implication importante dans les phénomènes de sécrétion de cytokines pro-inflammatoires (IL-1 et IL-18). Des études récentes sur des souris invalidées et les antagonistes sélectifs des récepteurs P2X7 suggèrent que ce récepteur est une cible thérapeutique pertinente pour des maladies inflammatoires.
  • L’inflammation hépatique entraîne une modulation de l’immunité pouvant provoquer une réduction de l’inflammation chronique de l’intestin dans la rectocolite hémorragique. Cet effet est dépendant des iNKT qui orientent la réponse immunitaire vers un profil Th1 ou Th2 via leur activation par le complexe CD1d/TCR. Des modulateurs de ce complexe protéique sont donc envisagés, soit à partir des ligands naturels comme l’α-galactosylcéramide, soit à partir des ligands innovants basés sur les relations structures affinités du complexe étudié par dynamique moléculaire.
  • La dernière cible concerne le développement d’antagonistes NOD1, un régulateur essentiel pour la migration et les fonctions de phagocytose de polynucléaires neutrophiles (PMN). NOD1 reconnaît principalement un motif tétrapeptidique (GM-triDAP) présent dans le peptidoglycane des bactéries Gram négatif et semble réguler les mécanismes de défense immunitaire.
  • Le dernier axe vise à développer des systèmes de délivrance nanoparticulaire pour augmenter la biodisponibilité des molécules thérapeutiques pour le traitement des MICI, par voie orale ou rectale. Ces nanoparticules permettent également le ciblage précis de l'intestin, limitant les effets secondaires liés à la diffusion du principe actif dans tout l'organisme.

Principales publications